新華網(wǎng)北京5月23日電（吳詩萌）2025年5月22日，北京大學(xué)泌尿外科研究所常務(wù)副所長龔侃教授開出了全國首張用于治療VHL病（希佩爾-林道綜合征）的貝組替凡處方。這張?zhí)幏焦{承載的不僅是一位患者的治療希望，更標(biāo)志著我國VHL病治療正式進(jìn)入“系統(tǒng)性靶向治療”新階段——一種突破傳統(tǒng)手術(shù)局限的新型治療方案，正為罕見病患者打開生命新通道。
全國首張貝組替凡處方
揭開VHL的神秘面紗
VHL病全稱是希佩爾-林道綜合征，是一種由VHL抑癌基因突變引發(fā)的常染色體顯性遺傳病，國際報道發(fā)病率約為1/(91000～36000)，我國暫無官方流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但以14億人口推算，患者群體超萬人。
龔侃教授在采訪中指出：“VHL病的主要發(fā)病機(jī)制是基因突變導(dǎo)致VHL蛋白失活，進(jìn)而引起缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-α）等促癌因子異常上調(diào)，最終導(dǎo)致多器官腫瘤的發(fā)生?！?/p>
這種疾病常累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、胰腺等重要器官，中國患者中61.3%出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，46.7%患有胰腺腫瘤，42.7%存在腎臟腫瘤。
VHL就像在身體里埋了顆“不定時炸彈”，不知道什么時候會在哪個器官“爆炸”，危害堪稱“全方位打擊”：腦和脊髓的血管母細(xì)胞瘤可能導(dǎo)致癱瘓甚至猝死；腎臟腫瘤可能引發(fā)血尿、腎衰竭；胰腺腫瘤可能悄悄“偷走”胰島素導(dǎo)致糖尿病……更殘酷的是，這些腫瘤往往“野火燒不盡”，切了又長，患者可能一輩子都在手術(shù)臺上奔波。數(shù)據(jù)顯示，我國VHL患者60歲時外顯率高達(dá)97%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤和腎細(xì)胞癌是患者死亡的主要原因，這些年綜合臨床治療經(jīng)驗(yàn)和隨訪結(jié)果，患者平均壽命約為62-63歲。
“傳統(tǒng)治療手段主要依賴手術(shù)切除，但VHL病患者往往面臨腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，尤其是雙側(cè)腫瘤或多發(fā)腫瘤患者，多次手術(shù)不僅創(chuàng)傷大，還可能導(dǎo)致器官功能喪失?！饼徺┙淌趶?qiáng)調(diào)，“腎臟腫瘤直徑大于3厘米時指南推薦手術(shù)，但我們的研究發(fā)現(xiàn)，4~7厘米的腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險顯著增加，這提示我們需要更早介入治療。”
從“無藥可用”到“精準(zhǔn)打擊”
在貝組替凡問世前，VHL病的治療幾乎全靠手術(shù)“單打獨(dú)斗”。“VHL手術(shù)就像割韭菜，割了一茬又一茬，根本割不干凈，患者身心俱疲?！饼徺┙淌诟锌?。
貝組替凡臨床試驗(yàn)主要研究者（PI）、北京大學(xué)泌尿外科研究所常務(wù)副所長龔侃教授
改變始于對“缺氧誘導(dǎo)因子”的研究。醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境中會激活一種叫HIF-2α的蛋白，這種蛋白就像腫瘤生長的“核心驅(qū)動因素”，不僅會促進(jìn)腫瘤周圍血管生成，還會加速細(xì)胞增殖，讓腫瘤在體內(nèi)持續(xù)發(fā)展。貝組替凡正是針對這一機(jī)制研發(fā)的新型藥物，它能像“精準(zhǔn)抑制劑”一樣，與HIF-2α蛋白特異性結(jié)合，阻斷其促進(jìn)腫瘤生長的信號傳遞，從而切斷腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)渠道，抑制腫瘤的生長和血管生成。作為新型口服HIF-2α抑制劑，貝組替凡突破了傳統(tǒng)手術(shù)和局部治療的局限，實(shí)現(xiàn)了從分子層面抑制多器官腫瘤的系統(tǒng)性治療。
根據(jù)國內(nèi)臨床研究數(shù)據(jù)，接受貝組替凡治療的中國VHL病患者中，腎細(xì)胞癌患者的客觀緩解率達(dá)83%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤患者的緩解率達(dá)60%，且藥物整體安全性可控，為患者提供了新的治療選擇。這些數(shù)據(jù)在臨床實(shí)踐中具象為一個個鮮活的生命故事，首張?zhí)幏降幕颊弑闶堑湫屠C——首張?zhí)幏降幕颊?年前體檢發(fā)現(xiàn)腎、胰腺、腦部多發(fā)腫瘤，每年都要往返北京復(fù)查?！斑^去最怕聽到‘手術(shù)’兩個字，尤其是腦部腫瘤長在險要位置，想想就后怕。”患者坦言，“得知有口服藥上市，就立刻來北京了。”
從“單打獨(dú)斗”到“全鏈條守護(hù)”
VHL病的診療困境，折射出罕見病群體的共同難題。
2020年，龔侃教授團(tuán)隊(duì)對全國327家三甲醫(yī)院泌尿外科醫(yī)生的問卷調(diào)查顯示，僅8.7%的醫(yī)生能準(zhǔn)確識別VHL病典型癥狀（如視網(wǎng)膜血管瘤合并腎囊腫），91.3%的醫(yī)生表示“僅聽說過該病但不了解診療要點(diǎn)”。認(rèn)知率低（90%以上醫(yī)生不了解）、診斷延遲、治療手段有限。為此，2021年，在中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科分會支持下，龔侃教授牽頭成立了中國泌尿系統(tǒng)遺傳及罕見病聯(lián)盟，推動VHL病診療水平和科研創(chuàng)新能力提升。
同時，政策層面也在加速“破局”。從《罕見病目錄》的更新到醫(yī)保談判的推進(jìn)，從新藥審批“綠色通道”到多學(xué)科診療（MDT）模式的普及，中國罕見病患者的生存圖景正在改寫。貝組替凡從臨床試驗(yàn)到上市僅用3年，正是“中國速度”的縮影。
“革命”尚未結(jié)束，研發(fā)還需努力
盡管貝組替凡帶來了治療希望，但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，VHL病的診療仍面臨多項(xiàng)亟待突破的科學(xué)挑戰(zhàn)。當(dāng)前藥物適應(yīng)癥主要覆蓋腎、腦、胰腺腫瘤，但視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤、腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤等常見病變?nèi)詴簾o藥物獲批——例如，視網(wǎng)膜病變可能導(dǎo)致不可逆失明，而腎上腺腫瘤引發(fā)的惡性高血壓可能危及生命，這類患者仍依賴傳統(tǒng)手術(shù)或?qū)ΠY治療，存在顯著未滿足需求。
在治療策略層面，手術(shù)與藥物的協(xié)同時機(jī)仍需優(yōu)化。對于腦干腫瘤等手術(shù)風(fēng)險極高的患者，或需保留腎單位的雙側(cè)腎腫瘤患者，如何通過藥物縮小腫瘤體積以創(chuàng)造手術(shù)條件，或通過“藥物控制+延遲手術(shù)”模式延長器官功能保留時間，目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。龔侃團(tuán)隊(duì)正在探索“先藥物降期再手術(shù)”的序貫治療策略，以期降低手術(shù)創(chuàng)傷。
耐藥性機(jī)制與聯(lián)合治療策略的空白同樣值得關(guān)注。雖然貝組替凡目前展現(xiàn)出良好療效，但長期使用可能面臨腫瘤適應(yīng)性突變導(dǎo)致的耐藥問題。龔侃教授透露，團(tuán)隊(duì)已啟動“貝組替凡+免疫檢查點(diǎn)抑制劑”的聯(lián)合治療研究，試圖通過多通路抑制提升療效，該方向有望為復(fù)發(fā)患者提供新選擇。
在早期篩查領(lǐng)域，無創(chuàng)檢測技術(shù)的靈敏度不足仍是瓶頸。盡管AI輔助診斷系統(tǒng)已在部分醫(yī)院試點(diǎn)（如通過眼底影像識別視網(wǎng)膜病變），但血液ctDNA檢測等無創(chuàng)基因篩查手段的特異性仍需提升，難以實(shí)現(xiàn)腫瘤的超早期預(yù)警。龔侃團(tuán)隊(duì)正與生物科技企業(yè)合作，開發(fā)基于多組學(xué)數(shù)據(jù)的早期預(yù)警模型，目標(biāo)是將確診時間提前至腫瘤直徑＜1cm階段。”
這些挑戰(zhàn)既是臨床實(shí)踐的難點(diǎn)，也是未來科研的重點(diǎn)方向?！拔覀儜?yīng)該主動往前一步，建立多學(xué)科的MDT門診，讓病人來院享受一站式服務(wù)——看一次門診，所有科室的問題都能得到綜合結(jié)論與幫助。”龔侃教授說。
此外，罕見病患者不僅需要藥物治療，社會的理解與包容同樣重要。當(dāng)人們能坦然面對罕見病，不再談“癌”色變，才是真正的文明進(jìn)步。
首張?zhí)幏降拈_出，不是終點(diǎn)，而是改寫VHL病診療史的里程碑。在基因與藥物的較量中，這粒小小的藥片，承載的不僅是醫(yī)學(xué)的突破，更是無數(shù)家庭對“正常生活”的渴望?；蛟S有一天，當(dāng)所有罕見病都不再“罕見”，當(dāng)每個生命都能被溫柔以待，這才是醫(yī)學(xué)最動人的模樣。
